L’un des principes actifs contenus dans le champignon Lepista flaccida pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la lutte contre la mucoviscidose, selon les résultats d’une équipe de recherche menée par un scientifique de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), publiés dans le journal Molecular Therapy (en anglais). Cette molécule pourrait être particulièrement intéressante pour les patients atteints de cette pathologie et qui sont porteurs d’une mutation génétique spécifique, dite mutation non-sens.
Une mutation génétique qui résiste aux traitements habituels
La mucoviscidose est une maladie génétique qui touche environ 6 000 personnes en France. Elle affecte principalement les fonctions digestives et respiratoires et, de ce fait, réduit l’espérance de vie des malades – elle s’établit entre 40 et 50 ans. Si des innovations thérapeutiques ont permis d’améliorer ce pronostic ces dernières années, celles-ci restent inefficaces chez 10 % des patients pour qui la maladie est liée à une mutation non-sens. Cette dernière empêche la fabrication d’une protéine, ce qui entraîne l’apparition des symptômes cliniques de la maladie. Les scientifiques cherchent donc des moyens de corriger cette mutation.
Une molécule testée sur différents modèles
En 2017 déjà, l’équipe de chercheurs de l’Inserm avait démontré que les extraits du champignon comestible Lepista flaccida, que l’on retrouve dans l’hémisphère nord, pouvaient réparer les mutations non-sens dans trois lignées cellulaires isolées de patients (c’est-à-dire sur des cellules de culture). En 2020, elle a identifié le principe actif en cause : la molécule DAP (2,6 diaminopurine).
Cette fois-ci, l’équipe a testé ses effets sur quatre modèles expérimentaux : des modèles animaux de la maladie développés en laboratoire, des lignées cellulaires, des cellules de patients et des organoïdes – des structures cellulaires en trois dimensions qui miment l’architecture et le fonctionnement d’un organe entier. « Cette diversité des modèles utilisés permet d’être au plus proche de ce qui se passe dans l’organisme des patients, afin d’évaluer au mieux les éventuels bénéfices thérapeutiques qu’ils pourraient en tirer », explique l’Inserm dans un communiqué.
Une diminution des symptômes de la mucoviscidose
Et les résultats sont là. La molécule DAP « permet de corriger la mutation non-sens dans les différents modèles étudiés, en rétablissant la production des protéines et en restaurant efficacement la fonction du gène muté », constatent les chercheurs. Chez l’animal, cela se traduit même par une amélioration des symptômes. « La DAP pourrait représenter la première molécule capable d’apporter un bénéfice thérapeutique aux patients atteints de mucoviscidose liée à une mutation non-sens et plus largement aux patients atteints de maladie génétique liée à une mutation non-sens », estime Fabrice Lejeune, chercheur de l’Inserm au sein du laboratoire Hétérogénéité, plasticité et résistance des cancers aux thérapies, qui a dirigé l’équipe.
Les scientifiques doivent encore développer un médicament contenant la molécule DAP et vérifier son absence de toxicité avant d’espérer pouvoir mener un essai clinique pour tester son efficacité chez des patients.